Első novellája Forradalom címmel a József Attila által szerkesztett legendás Szép Szó folyóiratban jelent meg, 1937 nyarán.

1942-ben, egy nap behívót kapott Nagykátára. Mivel tartalékos tiszt volt, a fehér katonai egyenruháját vette fel. A később hírhedté vált Muray alezredes azonnal kiköttette egy fára, és egyenruhája gombjait egymás után levagdosta egy bicskával. Akkor tudta meg, hogy zsidó származása miatt munkaszolgálatra hívták be, és az alezredes provokációnak minősítette ünnepi egyenruháját. Négy és fél év a fronton, a második magyar hadsereg halálmenetében, majd szovjet hadifogság. Hihetetlen lelkierővel már ott is írni kezdett. Ott született többek között a hadifogoly-szociográfia: a Lágerek népe.

Az 1956-os forradalomban nem vett részt tevőlegesen, de ő írta a ma is gyakran idézett mondatot, a Szabad Kossuth Rádió Parlamentből sugárzott okt. 30-i köszöntőjét: „Hazudtak éjjel, hazudtak nappal, hazudtak minden hullámhosszon.” 1956. nov. 2.-án az Igazság című lapban jelent meg lírai vallomása, a Fohász Budapestért, a szabadságáért harcoló városért.

A forradalom leverése után a kádári pártapparátus tiltólistára tette, és írásait sehol nem közölték. Csak 1962-ben jelenhetett meg újra egy novellája, majd 1966-ban és 1967-ben gyors egymásutánban két elbeszéléskötete.

1969-ben megjelent meg a Pisti a vérzivatarban című műve, melyet több elemző a 20. századi Az ember tragédiájának nevezte, mert a magyarság több évtizedes, vérzivataros történelmét idézi fel benne különleges, helyenként provokatívan kiélezett, groteszk látásmóddal. „E kor nekünk szülőnk és megölőnk”, mondja a darab mottója.

Örkény István 1979. június 24-én halt meg. Végakarata ezekkel a sorokkal zárul: „Most, amikor e sorokat írom, nemcsak vér szerinti rokonaimra, hanem barátaimra és ismerőseimre is szeretettel és hálával gondolok. Nincs bennem indulat vagy harag senki iránt; több jót kaptam az emberektől, mint amennyit adni tudtam. Sorsomat befejezettnek érzem. Kérem, ne maradjon utánam gyász. Isten veletek, kedveseim.”