Apja, id. Kurt Vonnegut építész, és anyja, Edith Lieber – egy gazdag indianapolisi német sörfőzde-tulajdonos leánya – 1913. november 22-én kötöttek házasságot. Vonnegut 1922. november 11-én látta meg a napvilágot szülei harmadik gyermekeként.

Édesanyja súlyos, élete végéig tartó depresszióban szenvedett, végül 1944. május 14-én nyugtató-túladagolással végzett magával. A megélhetési nehézségek miatt 1930-ban Kurtot kivették az Orchard School magániskolából, beíratták a 43. számú köziskolába, majd 1936-ban a Shortridge High Schoolba. Erről a változásról későbbi írásaiban jótéteményként emlékezett meg, mert így „módjában állt érdekes emberekkel megismerkednie". Az iskolában az ország első naponta megjelenő diákújságja, a Shortridge Daily Echo riportere, utóbb rovatvezetője, majd szerkesztője lett. Később világszerte védjegyévé vált szarkasztikus humora már ezekben a korai években is erőteljesen megmutatkozott.

Vonnegut 1940-ben leérettségizett és az ithacai Cornell Egyetem biokémia szakára iratkozott be, valamint az egyetemi újság, a Cornell Daily Sun rovatvezetője és felelős szerkesztője lett. Pacifista világnézetének ellenére, miután az Egyesült Államok is hadba lépett a szövetséges hatalmak oldalán, 1943 márciusában önkéntesként belépett a hadseregbe. A Tennesseei Egyetemre vezényelték, ahol hadmérnöki tanulmányokat folytatott, majd az európai hadszíntéren a 106. Gyalogos Hadosztály felderítője lett, és 1944. december 22-én az ardenneki csata során német hadifogságba esett. Társaival együtt egy drezdai üzembe osztották be munkára. Itt – a szállásukul szolgáló vágóhíd pincéjében – lett tanúja és túlélője Drezda szőnyegbombázásának 1945. február 13-án, amelynek során a szövetséges brit és amerikai légierők porig rombolták a várost. Meghatározó élménye és művészi ihlető forrása lett későbbi munkásságának a Drezdában átélt borzalom, az emberi gonoszság előidézte apokalipszis (Az ötös számú vágóhíd című regényének egyik fő motívuma). 1945. május 22-én a Bíbor Szívkitüntetettjeként, őrvezetői rangban leszerelt. A háborúból hazatérve, szeptemberben összeházasodott gyermekkori szerelmével, Jane Marie Coxszal és Chicagóban telepedtek le. Házasságukból három gyermek született.

Beiratkozott a Chicagói Egyetem antropológia szakára, de tanulmányi előmenetele nem volt zökkenőmentes. Egyetemi évei alatt félállásban bűnügyi riporteri munkát vállalt a chicagói városi hírszolgálatnál. 1946-ban A Jó és a Rossz váltakozása a természeti népek meséiben című diplomamunkáját visszautasították. A csalódott Vonegut 1947-ben felvételét kérte a General Electric schenectadyi kutatólaboratóriumába, amelynek reklám- és propagandaosztályán dolgozott mint reklámszerző és közönségszolgálati levelező. Munkája mellett és annak hatására tudományos-fantasztikus (science fiction) elbeszéléseket küldött különféle folyóiratokba, mígnem a Collier's 1950. február 11-én megjelentette első novelláját A Barnhouse-effektus. Még abban az évben felmondott munkahelyén, és családjával a massachusettsi Cod-fokra (Cape Cod), Provincetownba, majd Osterville-be költözött.

Schenectadyi tapasztalatai alapján minden idejét első regénye megírásának szentelte. Munkásságának első szakaszában, az 1950-es, '60-as években, jórészt megélhetési okokból írta elbeszéléseit a népszerű magazinok számára. Sodró lendületű, ötletes, egyszerre kacagtató és elgondolkodtató novellái nagy népszerűségnek örvendtek, ugyanakkor kiváló terepül szolgáltak írói készsége fejlesztéséhez. Első három regényét (Utópia 14, 1952; A Titán szirénjei, 1959 és Éj anyánk, 1961) nem fogadta siker. Ebben az időszakban abból tartotta el családját, hogy különböző képes magazinokhoz küldte be elbeszéléseit. Mellékállásban egy bentlakásos iskolában angolt tanított, később reklámszövegeket gyártott egy bostoni cégnek, majd egy Saab-autókereskedésnél dolgozott.

Az 1963-ban megjelent Macskabölcső hozta meg számára az elismerést. Az áttörést az1969-ben megjelent, a drezdai élményei köré fűzött történet, a bestsellerré lett és egy darabig az eladási listákat is vezető Az ötös számú vágóhíd című regénye hozta meg. Az 1973-ban megjelent, Bajnokok reggelije című könyvét utolsó regényének szánta, ennek ellenére az 1990-es évek végéig további nyolc regényt írt meg. Az 1970-es évektől más műfajokkal is próbálkozott: első, háromfelvonásos darabja, a Happy birthday, Wanda June 1972-től 142 Broadway előadást ért meg. Később is jelentkezett szín- és hangjátékokkal, azonkívül közreműködött televíziós és filmforgatókönyvek megírásában. A műveiből készült filmadaptációk egyikében-másikában pár pillanatra statisztaként is feltűnt de epizodistaként felbukkant a Vissza a suliba című filmben is, ahol a Kurt Vonnegut munkásságáról diplomamunkát író milliomos főszereplőnek maga Vonnegut segített elkészíteni a disszertációt.

Több regényét saját maga illusztrálta hanyag vonalvezetésű, egyéni rajzaival, melyekből 1980-ban New Yorkban kiállítást rendeztek. Az 1970-es évektől kezdve regényeiben élesedni kezdett társadalomkritikája, de a közéletben is erőteljesebben hallatta hangját. Szót emelt a vietnami háború, egyáltalán a militarizmus, a folytonos háborúzás ellen. Megkérdőjelezte a technikai fejlődés őrült ütemét, az amerikai életformát, a rossz értelemben vett amerikai nacionalizmust, kritizálta a Richard Nixon-féle kormányvezetést, majd később Ronald Reagan adminisztrációjának visszásságait: az ország előtt titokban tartott politikai manővereket (mint például az „Irán-kontrák" fiaskója, 1987), a korrupciót és a cenzúrát. Emellett figyelemmel fordult a nemzetközi világ történései felé is. Az 1960-as évek végén ellátogatott az éhínség sújtotta Biafrába, de később is többször megfordult az afrikai kontinensen mint afféle jószolgálati nagykövet.

Írótársaival együtt szót emelt a kommunista blokk és a harmadik világ országainak cenzúrája és antidemokratizmusa ellen. 1971-ben különköltözött feleségétől és New Yorkban telepedett le, végül 1979-ben el is váltak. 1979. november 24-én összeházasodott a fényképész Jill Krementzcel, akivel közösen adoptálták Lili lányukat (1982). 1991-ben ugyan válókeresetet nyújtottak be, ezt azonban később visszavonták, és mindvégig együtt éltek a manhattani Keleti 48. utcában; emellett házuk volt a Long Island-i Sagaponackban is. Manhattani lakásukban tűz ütött ki – a vizsgálat szerint a láncdohányos író gondatlan cigarettázása miatt –, s a füstmérgezést szenvedett hetvenhét éves Vonnegutot a New York-i presbiteriánus kórházban kezelték.

Élete vége felé a George W. Bush vezette kormányzat legélesebb hangú ellenzői közé tartozott. A 20. század második felén átívelő írói munkássága a kortárs amerikai irodalom és ellenkultúra egyik legnagyobb és legnépszerűbb alakjává, kultikus figurájává avatta. Vonnegut 2007. március végén New York-i otthonában elesett, végzetes agysérülést szenvedett, és pár héttel később, nyolcvannégy éves korában, április 11-én az esti órákban meghalt. Az írót idézve: „Így megy ez."